쌀로 만든 인간 혈청 알부민, 더 큰 시장과 더 힘든 특허 도전

밥을 먹는 것 외에 다른 어떤 용도로 사용할 수 있습니까? 이 질문에 대한 많은 답변이 있습니다. 그러나 오늘 아미노 씨가 이야기하고 싶은 것은 마약 생산에서 쌀의 역할입니다.

그렇습니다. 쌀은 먹을 수 있을 뿐만 아니라 인간 혈청 알부민과 같은 다양한 의약품을 준비하는 데에도 사용됩니다.

인간 혈청 알부민은 혈장에서 가장 풍부한 단백질로 쇼크, 출혈, 수술 실혈과 같은 중환자의 생명을 구할 수 있으며 새로운 크라운을 치료할 수도 있습니다.

우리나라에서는 인간 혈액 글로불린의 양이 매우 많습니다. Frost & Sullivan 데이터에 따르면 2021년 중국 혈청 알부민의 배치 방출량은 약 645.2톤이 될 것입니다. 하지만 이 약은 수입 의존도가 높아 2021년에는 수입 사람혈청알부민이 약 60%를 차지할 전망이다.

그 이유는 현재 이용 가능한 모든 인간 혈청 알부민의 출처가 혈장이기 때문입니다. 기증된 혈장만으로는 막대한 국내 수요를 감당할 수 없고, 과학자들은 유전공학을 통해서만 인간 혈청 알부민을 대규모로 생산할 수 있는 방법을 찾을 수 있습니다.

그러나 수십 년간의 노력은 성공하지 못했습니다. 이번에는 과학기술혁신위원회에서 IPO를 진행 중인 Heyuan Biotechnology가 재조합 인간 혈청 알부민을 다시 사람들의 주목을 끌었습니다.

핵심 제품인 식물유래 재조합 인간혈청알부민주사제(OsrHSA)는 쌀에서 추출한 재조합 인간혈청알부민으로 임상 2상을 완료했다.

아무도 가보지 않은 길, 하원생명공학은 성공할 수 있을까?

／ 01 ／두뇌 개방 기술

누구나 유전 공학과 재조합 단백질에 익숙합니다. 20세기에 유전공학 기술의 발달은 재조합 단백질 의약품의 화려한 장을 열었습니다.

1982년 최초의 재조합 단백질 의약품인 재조합 인간 인슐린이 출시된 데 이어 재조합 인간 성장 호르몬 및 다양한 재조합 인간 사이토카인과 같은 중요한 의약품이 출시되었으며 이러한 재조합 단백질 의약품의 연구 개발은 생물 의약품의 급속한 발전을 촉진했습니다.

그러나 그것들은 모두 유전 공학 기술을 사용하여 "엔지니어링 박테리아" 또는 "엔지니어링 세포"를 변형하여 얻은 것입니다.

그러나 이것은 새로운 것이 아닙니다. 즉, 식물 합성 생물학은 새로운 기술이 아니라 수십 년의 역사를 가지고 있습니다.

1983년 세계 최초의 형질전환 식물인 항생제에 대한 항체가 포함된 담배가 미국에서 성공적으로 재배되었습니다.

인간 혈청 알부민 유전자를 최초로 도입한 식물도 담배였는데 발현 효율이 너무 낮았고, 이후 감자 등의 식물에서도 발현되었으나 발현 효율이 낮고, 재조합 단백질의 잘못된 구조. .

1981년 초에 과학자들은 대장균에서 재조합 인간 알부민을 성공적으로 발현시켰지만 불행히도 정확한 접힘 및 번역 후 변형 처리가 없기 때문에 이 재조합 알부민은 생물학적 기능이 없습니다.

즉, 재조합 인간 알부민이 특정 구조와 기능을 갖기 위해서는 정확한 폴딩, 조립 및 번역 후 변형을 거쳐야 합니다. 따라서 핵심은 적절한 발현 시스템을 선택하는 것입니다.

과학자들은 재조합 인간 혈청 알부민을 생산하기 위해 원핵생물 발현 시스템, 효모 발현 시스템, 트랜스제닉 동물 발현 시스템 및 트랜스제닉 식물 발현 시스템을 개발하기 위해 많은 노력을 기울였습니다.

식물 발현은 이상적이지 않으며, 세포 및 효모와 같은 "전통적인" 기술적 경로를 취하는 재조합 인간 혈청 알부민은 더 힘든 경험을 했습니다. 2007년에는 Mitsubishi Tanabe Pharmaceuticals가 개발한 재조합 인간 혈청 알부민이 성공적으로 시판 승인을 받았습니다. 아쉽게도 이 약은 인간 혈청 알부민의 희소성을 바꾸지 못했습니다. 왜냐하면 임상 데이터가 위조된 의혹이 제기되어 출시 2년 만에 시장에서 철수했기 때문입니다.

다행히도 여전히 이 길을 고집하는 제약회사들이 있다.

중국에서 가장 빠르게 성장하는 재조합 인간 혈청 알부민 플레이어는 Heyuan Biotech입니다. 현재 재조합 인간 혈청 알부민은 임상 3상에 진입했다. 효모에서 생산되는 대부분의 재조합 단백질과 달리 Heyuan Biotech의 재조합 인간 혈청 알부민은 쌀에서 생산된다는 점은 주목할 가치가 있습니다.

쌀로 만든 인간 혈청 알부민, 더 큰 시장, 더 힘든 도전

인간 혈청 알부민을 벼 종자 합성에 더 적합하게 만들기 위해 Heyuan Biotech는 인간 혈청 알부민 유전자를 변형 및 최적화하는 동시에 Agrobacterium을 사용하여 벼 종자 특정 프로모터와 결합하여 새로운 유전자를 형성했습니다. 새로운 유전자를 벼 게놈으로 옮기면 형질전환 벼 식물이 얻어진다.

벼 종자 특정 요소의 채택으로 인해 벼에서만 인간 혈청 알부민 유전자의 합성을 지시할 수 있습니다. 식물의 다음 단계는 쌀을 대규모로 재배한 다음 인간 혈청 알부민을 추출하고 정제하는 것입니다.

즉, Heyuan Bio는 벼 종자를 생물 반응기로 사용하고, 벼 종자에서 다양한 재조합 단백질과 저분자 폴리펩타이드를 특이적으로 발현시켜 단백질체에 저장하여 표적 재조합 단백질이 세포질 프로테아제의 공격을 받지 않도록 분해하고, 최종적으로 고도로 발현된 재조합 단백질을 얻을 수 있습니다.

Heyuan Biotech의 재조합 인간 혈청 알부민의 진행은 중국에서 주도적이지만 이 제품의 해외 개발은 순조롭지 않습니다.

／02／잠재력이 큰 기술

2020년, Heyuan Biosciences의 설립자인 Yang Daichang의 전 소유주인 Ventria Bioscience는 Heyuan Biosciences를 상대로 재조합 인간 혈청 알부민에 대한 특허를 침해한 혐의로 Heyuan Biosciences를 상대로 미국 국제 무역 위원회(ITC)에 소송을 제기했습니다.

2년 후인 2022년 9월 ITC는 최종 조사를 통해 Heyuan Biotech이 Ventria 특허를 침해했으며 Heyuan Biotech의 침해 제품이 미국 시장에서 제외되었음을 확인했습니다.

그러나 ITC는 또한 Heyuan Biotech의 재조합 인간 혈청 알부민 제품에서 폴리머 함량이 2%보다 높은 재조합 인간 혈청 알부민 제품이 침해를 포함하지 않는 Heyuan Biotech에게 탈출구를 남겼습니다.

여기서 그치지 않았습니다. Ventria Bioscience는 결과에 대해 다시 항소했습니다. 이 특허 전쟁 의 최종 결과가 어떻든 간에 특허 분쟁 에 빠지는 것은 Heyuan Biotech의 향후 해외 여행에 확실히 좋은 소식이 아닙니다.

다행스럽게도 Heyuan Biotechnology의 식물 유래 재조합 기술의 상상력은 이 제품에 국한되지 않습니다.

식물 기술에 중점을 둔 Heyuan Biotechnology는 쌀 배유 세포 생물반응기 고효율 재조합 단백질 발현 플랫폼(OryzHiExp)과 다운스트림 기술 재조합 단백질 정제 기술 플랫폼(OryzPur)을 설립했습니다.

전자의 기능은 다양한 재조합 단백질 및 폴리펩타이드를 특이적으로 발현시키는 것이고, 후자의 기능은 얻어진 재조합 단백질에 대해 단백질 추출 및 목적 단백질 정제를 수행하여 최종적으로 원하는 산물을 얻는 것이다.

이 기술 플랫폼을 기반으로 Heyuan Biological는 재조합 인간 혈청 알부민 외에도 재조합 인간 락토페린 리소자임 경구 용액 HY1002 및 식물 유래 α1-항트립신 주사액 HY1003을 포함하여 파이프라인에 다양한 식물 유래 제품을 보유하고 있습니다. 임상시험에 들어갔다.

현재의 약물과 비교하여 식물 분자 약물은 대량 생산, 저렴한 비용 및 더 나은 안전성과 같은 많은 장점을 가지고 있습니다. 위에서 언급한 바와 같이, 형질전환 식물체는 새로운 농업 품종 개발 및 재조합 단백질 발현에 대한 연구에 오랫동안 사용되어 왔다. 가장 큰 장점은 고가의 배지가 많이 필요하지 않고 충분한 양의 햇빛만 있으면 광합성을 통해 다량의 재조합 단백질을 생산할 수 있다는 점이다.

재조합 인간 혈청 알부민인 Heyuan Biotechnology의 주력 제품을 예로 들어 보겠습니다.

현재 시장에서 사람 혈청 알부민의 가격은 저렴하지 않으며 집중 조달 후에도 사람 혈청 알부민의 가격은 10g당 300-600위안이다. 그러나 식물 유래 재조합 인간 혈청 알부민이 성공할 수 있다면 상황은 달라질 것입니다.

Heyuan Biotechnology에 따르면 회사는 쌀 1kg당 약 10g의 혈청 알부민을 생산할 수 있으며 대규모 생산이 실현된 후 재조합 인간 혈청 알부민의 생산 비용은 혈장 분리 인간 혈청 알부민의 생산 비용보다 훨씬 낮을 것입니다. .

안전성 측면에서 재조합 인간 혈청 알부민은 또한 더 많은 이점을 가지고 있습니다. 사람의 혈액에는 만성 B형 간염, AIDS, 알려지지 않은 바이러스 등 감염성 질환의 잠재적 위험성이 존재하며, 재조합 사람혈청단백질 유래의 정제과정을 거쳐도 제품에 바이러스가 유입되지 않는다는 보장은 어렵습니다. 식물로부터는 이러한 심각한 문제가 없습니다.

Heyuan Biological의 안내서에 따르면 2020년 국내 인간 혈청 알부민 치료제 시장은 258억 위안에 달할 것이며 10년 후 이 시장은 570억 위안으로 성장할 것으로 예상됩니다.

더욱이 특허 및 기술 장벽으로 인해 재조합 인간 혈청 알부민과 관련된 회사는 전 세계적으로 적습니다. Heyuan Biotech를 제외하고 제품이 임상 단계에 있는 국내 업체는 두 곳뿐입니다.국산 Shanghai Anruite 재조합 인간 알부민 주사제는 임상 2상을 완료했으며 Shenzhen Proji 재조합 인간 혈청 알부민 주사제는 임상 1상 단계에 있습니다.

쌀로 만든 인간 혈청 알부민, 더 큰 시장, 더 힘든 도전

충분히 넓은 블루오션인것 같습니다.허위안바이오의 재조합 인간혈청알부민 주사제가 정말 시판허가를 받을 수 있다면, 저렴한 가격과 안전성이라는 장점으로 오늘날의 인간에서 출발할 수 있는 기회가 분명히 있을 것입니다. 혈청 알부민 주사알부민 시장의 한 조각.

잠재 시장이 상당할 뿐만 아니라 허위안바이오의 밸류에이션 성장도 상당하다. 이번 Sci-tech Innovation Board IPO에서 회사는 8945.14만 주를 발행하고 35억 2000만 위안의 자금을 조달할 계획입니다. 이 계산에 따르면 발행 후 평가액은 140억 위안에 이를 것입니다. 2022년 9월, Heyuan Biotech는 5억 5,600만 위안의 새로운 자본 증자를 완료했으며, 투자 후 평가액은 51억 5,700만 위안입니다. 2년이 채 안되어 가치가 171% 증가했습니다.

그러나 이상은 차고 넘치고 현실은 빈약하다.기회와 함께 도전도 있다.

/ 03 / 아무도 가보지 않은 길

식물 분자의학 기술에 대한 연구개발은 30년 이상 진행되어 왔으며 낮은 발현량, 복잡한 정제공정, Scale-up의 어려움 등의 문제로 인해 식물 분자의학 기술의 산업화는 더디게 진행되어 왔다. . 지금까지 어떤 식물 유래 재조합 혈청 알부민도 시판 승인에 성공하지 못했습니다.

직설적으로 말하면 식물 분자 약물을 사용할 수 있는지 여부는 아무도 모릅니다. 화원바이오텍이 걸어온 길은 누구도 가지 않은 길이었기 때문입니다.

실제로 창업 초기 양대창 창업자도 정제 정도와 연구 방향을 놓고 의문을 품고 부형제를 만들까, 주사제를 만들까를 동요했다. 결국 회사는 부형제 제품을 통해 수익을 얻으면서 더 어려운 주사제 레벨을 목표로 하기로 했다.

2021년 Heyuan Bio의 재조합 인간 혈청 알부민(약제 부형제 등급, 배양 배지 등급 및 기타 제품) 수익은 1711만 위안이 될 것입니다. 그러나 이것은 R&D 투자에 대한 버킷 드롭입니다. 2021년 Heyuan Biotech의 R&D 투자는 7,521만 위안이 될 것입니다.

R&D 투자보다 시장의 더 큰 고민은 아무도 가보지 않은 이 길, 과연 통할 수 있을까?

정제 과정에서 설명서에 따르면 주사형 재조합 인간 알부민의 순도는 99.9999% 이상이어야 하며 숙주 세포 불순물은 안전해야 합니다. 이것은 또한 부형제 등급 및 임상 주사용 등급 재조합 인간 알부민의 주요 영역입니다. 첨가제 등급은 주사용 등급처럼 99.9999% 순수할 필요가 없습니다.

이는 인간 알부민이 임상적으로 비교적 많은 양으로 사용되고 있고 밀리그램 또는 마이크로그램 수준의 생물학적 불순물이 인간의 면역 체계에 치명적일 수 있기 때문입니다. 지속적인 정제가 항상 순도 요구 사항을 달성한다고 생각할 수 있습니다.

그러나 여기서도 비용 문제를 고려해야 합니다. 재조합 인간 알부민의 비용이 인간 혈청 알부민의 비용을 초과한다면 비용 이점은 무엇입니까? 어떻게 고품질의 재조합 인간 알부민을 저렴한 비용으로 얻을 수 있는지가 이 제품 개발의 핵심 이슈 중 하나입니다.

또 다른 예로 규모의 문제를 들 수 있는데, 해외 개발 경험으로 미루어 볼 때, 전통적인 유전자변형식품/사료와 식물합성생물학 사이에 선을 긋기 위한 연구자 및 기업의 노력에도 불구하고 후자는 여전히 식품산업, 규제기관, 환경 보호 등 조직, 언론, 정치인 및 대중 간의 갈등이 고조되는 가운데.

바이오시밀러 인슐린이 이미 1/2상 임상 시험에 들어간 SemBioSys Genetics와 같이 분쟁의 희생자가 된 많은 회사도 있습니다. Monsanto, Bayer, Dow 및 Syngenta는 모두 철수했습니다.

오늘날까지 연구자와 기업은 환경적, 경제적, 기술적 조치 사이의 균형을 추구하면서 식물의 경제적 이점을 홍보하는 데 열심이었습니다.

물론 좌절과 위험은 신약 개발의 길에서 빈번한 방문자입니다. 이것은 유전 공학이 생물 의약품의 개발을 크게 촉진한 것처럼 신약의 전진 추세를 바꾸지 않을 것입니다.돌이켜보면 선구적인 연구는 기술의 트리거 포인트이며 과학 연구의 폭발적인 성장을 이끈다.

그리고 오늘날 점점 더 많은 첨단 생명공학 플랫폼 기술이 성숙하고 있습니다. 세포 및 유전자 요법, mRNA, 단백질 분해물, 다중특이성 항체 및 항체-약물 접합체는 불확실한 영역에서 거의 결정된 치료 영역으로 이동하고 있습니다.

이 COVID-19 전염병은 mRNA 기술의 산업화를 가속화했습니다. 새로운 크라운 백신의 성공은 이 기술의 미래에 대한 글로벌 mRNA 플레이어의 신뢰를 두 배로 높였습니다.

이것은 과학적 진보의 주요 도약 뒤에는 거의 알려지지 않은 진실이 있음을 다시 한 번 말해줍니다. 획기적인 과학은 마침내 달성될 때까지 작동하지 않는 것 같습니다.

그렇다면 Heyuan Bio의 식물 유래 재조합 인간 혈청 알부민은 새로운 역사적 도약을 만들 것인가, 아니면 역사의 먼지 속으로 떨어질 것인가?

어쨌든 우리 모두는 인간 알부민이 부족하지 않을 날을 고대하고 있습니다.