ألبومين مصل الإنسان المصنوع من الأرز ، سوق أكبر وتحديات أكثر صرامة لبراءات الاختراع

ماذا يمكن أن يستخدم الأرز بجانب الأكل؟ هنالك العديد من الأجوبة لهذا السؤال. ومع ذلك ، ما يريد السيد أمينو الحديث عنه اليوم هو دور الأرز في إنتاج الأدوية.

هذا صحيح ، لا يمكن تناول الأرز فحسب ، بل يمكن استخدامه أيضًا لإعداد العديد من الأدوية ، مثل ألبومين المصل البشري.

الزلال المصل البشري هو البروتين الأكثر وفرة في البلازما ، والذي يمكن أن ينقذ حياة بعض المرضى المصابين بأمراض خطيرة مثل الصدمة والنزيف وفقدان الدم الجراحي ، وحتى علاج التاج الجديد.

في بلدي ، كمية الجلوبيولين في الدم البشري كبيرة جدًا. وفقًا لبيانات Frost & Sullivan ، في عام 2021 ، سيكون حجم إصدار الدُفعات من ألبومين المصل الصيني حوالي 645.2 طنًا. ومع ذلك ، يعتمد هذا الدواء بشكل كبير على الواردات ، ففي عام 2021 ، سيشكل ألبومين مصل الدم البشري المستورد حوالي 60٪.

والسبب هو أن مصدر كل ألبومين المصل البشري المتوفر حاليًا هو البلازما. لا يمكن للبلازما المتبرع بها وحدها تلبية الطلب المحلي الهائل ، ولا يمكن للعلماء إلا إيجاد طرق لإنتاج ألبومين مصل الإنسان على نطاق واسع من خلال الهندسة الوراثية.

ومع ذلك ، لم تنجح عقود من الجهود. هذه المرة ، جلبت Heyuan Biotechnology ، التي ضربت الاكتتاب العام في مجلس ابتكار العلوم والتكنولوجيا ، انتباه الناس مرة أخرى إلى ألبومين المصل البشري المؤتلف.

منتجها الأساسي ، حقن الألبومين البشري في مصل الدم المؤتلف المشتق من النبات (OsrHSA) ، هو ألبومين مصل بشري مؤتلف مستخرج من الأرز ، وقد أكمل المرحلة الثانية من التجارب السريرية.

هذا طريق لم يقطعه أحد. هل ستنجح شركة Heyuan Biotech؟

／ 01 ／ تقنية فتح الدماغ

الجميع على دراية بالهندسة الوراثية والبروتينات المؤتلفة. في القرن العشرين ، فتح تطور تكنولوجيا الهندسة الوراثية فصلاً رائعًا من عقاقير البروتين المؤتلف.

في عام 1982 ، تم إطلاق أول عقار بروتيني مؤتلف - الأنسولين البشري المؤتلف ، تلاه عقاقير مهمة مثل هرمون النمو البشري المؤتلف ومختلف السيتوكينات البشرية المؤتلفة. وعزز البحث والتطوير لهذه الأدوية البروتينية المؤتلفة التطور السريع للأدوية البيولوجية.

ولكن يتم الحصول عليها جميعًا باستخدام تكنولوجيا الهندسة الوراثية لتحويل "البكتيريا الهندسية" أو "الخلايا الهندسية". ويبدو أن "تكوين الدم في الأرز" يبدو مذهلاً لكثير من الناس حتى الآن.

ومع ذلك ، هذا ليس شيئًا جديدًا. بعبارة أخرى ، البيولوجيا التركيبية النباتية ليست تقنية جديدة ، لها تاريخ من عقود.

في عام 1983 ، تمت زراعة أول نبات معدّل وراثيًا في العالم - التبغ الذي يحتوي على أجسام مضادة للمضادات الحيوية - بنجاح في الولايات المتحدة.

كان النبات الأول الذي تم إدخال جين ألبومين المصل البشري فيه هو التبغ أيضًا ، لكن كفاءة التعبير كانت منخفضة جدًا ؛ في وقت لاحق ، تم التعبير عنه في نباتات مثل البطاطس ، ولكن التأثير كان أيضًا غير مرضٍ بسبب مشاكل مثل انخفاض كفاءة التعبير و التركيب غير الصحيح للبروتين المؤتلف.

في وقت مبكر من عام 1981 ، نجح العلماء في التعبير عن الألبومين البشري المؤتلف في الإشريكية القولونية ، ولكن لسوء الحظ ، نظرًا لعدم وجود معالجة صحيحة قابلة للطي وما بعد الترجمة ، فإن هذا الألبومين المؤتلف ليس له وظيفة بيولوجية.

وهذا يعني أن الألبومين البشري المؤتلف يجب أن يخضع لعملية طي وتجميع وتعديل ما بعد الترجمة من أجل الحصول على هيكله ووظيفته المحددة. لذلك ، فإن المفتاح هو اختيار نظام التعبير المناسب.

لقد عمل العلماء بجد لتطوير أنظمة تعبير بدائية النواة ، وأنظمة تعبير عن الخميرة ، وأنظمة التعبير الحيواني المعدلة وراثيا ، وأنظمة التعبير النباتية المعدلة وراثيا لإنتاج ألبومين مصل بشري مؤتلف.

إن التعبير النباتي ليس مثالياً ، وألبومين المصل البشري المؤتلف ، والذي يسلك طرق تقنية "تقليدية" مثل الخلايا والخميرة ، شهد تجارب أكثر تعقيدًا. في عام 2007 ، تمت الموافقة بنجاح على تسويق ألبومين المصل البشري المؤتلف الذي طورته شركة Mitsubishi Tanabe Pharmaceuticals. لسوء الحظ ، لم يغير هذا الدواء ندرة ألبومين المصل البشري ، حيث اشتبه في أن بيانات التجارب السريرية الخاصة به كانت مزورة ، وتم سحبه من السوق بعد عامين من إطلاقه.

لحسن الحظ ، لا تزال هناك شركات أدوية تصر على هذا الطريق.

في الصين ، تعتبر شركة Heyuan Biotech أسرع لاعب في إنتاج ألبومين المصل البشري المؤتلف نموًا. في الوقت الحاضر ، دخل ألبومين المصل البشري المؤتلف المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. تجدر الإشارة إلى أنه على عكس معظم البروتينات المؤتلفة التي تنتجها الخميرة ، فإن ألبومين المصل البشري المؤتلف من Heyuan Biotech يتم إنتاجه بواسطة الأرز.

مصل الزلال البشري المصنوع من الأرز ، سوق أكبر وتحدي أكثر صرامة

من أجل جعل الألبومين في مصل الإنسان أكثر ملاءمة للتخليق في بذور الأرز ، قامت شركة Heyuan Biotech بتحويل وتحسين جين ألبومين المصل البشري ، وفي نفس الوقت دمجها مع محفز خاص ببذور الأرز لتكوين جين جديد ، باستخدام Agrobacterium نقل الجين الجديد إلى جينوم الأرز ، يتم الحصول على نبات أرز معدل وراثيا.

نظرًا لاعتماد عناصر خاصة ببذور الأرز ، يمكن أن يوجه تركيب جين ألبومين المصل البشري في الأرز فقط. بالنسبة للنباتات ، فإن الخطوة التالية هي زراعة الأرز على نطاق واسع ، ثم استخراج وتنقية ألبومين المصل البشري.

وهذا يعني أن Heyuan Bio تستخدم بذور الأرز كمفاعل حيوي ، وتعبر بشكل خاص عن العديد من البروتينات المؤتلفة وعديد البيبتيدات الجزيئية الصغيرة في بذور الأرز ، وتخزنها في جسم البروتين لتجنب استهداف البروتينات المؤتلفة المستهدفة من قبل البروتياز السيتوبلازمي.التحلل ، وأخيرًا الحصول على بروتينات مؤتلفة معبر عنها للغاية.

على الرغم من أن تقدم ألبومين المصل البشري المؤتلف من شركة Heyuan Biotech هو الرائد في الصين ، إلا أن تطوير هذا المنتج لم يكن سلسًا في الخارج.

／ 02 تكنولوجيا ذات إمكانات كبيرة

في عام 2020 ، رفع Ventria Bioscience ، المالك السابق لـ Yang Daichang ، مؤسس Heyuan Biosciences ، دعوى قضائية ضد Heyuan Biosciences إلى لجنة التجارة الدولية الأمريكية (ITC) ، لمقاضاة شركة Heyuan Biosciences لانتهاك براءة اختراعها على ألبومين المصل البشري المؤتلف .

بعد عامين ، في سبتمبر 2022 ، أجرى مركز التجارة الدولية تحقيقًا نهائيًا وأكد أن Heyuan Biotech انتهكت براءات الاختراع Ventria ، وتم استبعاد منتجات Heyuan Biotech المنتهكة من السوق الأمريكية.

ومع ذلك ، ترك مركز التجارة الدولية أيضًا مخرجًا لشركة Heyuan Biotech ، أي أن منتجات ألبومين المصل البشري المؤتلف مع محتوى بوليمر أعلى من 2٪ في منتجات الألبومين البشري المؤتلف من Heyuan Biotech لا تنطوي على انتهاك.

لم تتوقف الأمور عند هذا الحد. استأنفت Ventria Bioscience النتيجة مرة أخرى. بغض النظر عن النتيجة النهائية لحرب براءات الاختراع هذه ، فإن الوقوع في نزاع بشأن براءات الاختراع ليس بالتأكيد خبرًا جيدًا لرحلة Heyuan Biotech المستقبلية إلى الخارج.

لحسن الحظ ، فإن خيال تقنية إعادة التركيب المشتقة من النبات من Heyuan Biotechnology لا يقتصر على هذا المنتج.

مع التركيز على تكنولوجيا النبات ، أنشأت Heyuan Biotechnology منصة التعبير البروتين المؤتلف عالية الكفاءة لخلايا الأرز السويداء (OryzHiExp) ومنصة تكنولوجيا تنقية البروتين المؤتلف بتكنولوجيا المصب (OryzPur).

تتمثل وظيفة الأول في التعبير على وجه التحديد عن العديد من البروتينات المؤتلفة والببتيدات المتعددة ؛ وظيفة الأخير هي إجراء استخراج البروتين وتنقية البروتين المستهدف على البروتينات المؤتلفة التي تم الحصول عليها ، وأخيراً الحصول على المنتج المطلوب.

بناءً على هذه المنصة التكنولوجية ، بالإضافة إلى ألبومين المصل البشري المؤتلف ، تمتلك Heyuan Biological أيضًا مجموعة متنوعة من المنتجات المشتقة من النباتات في خط الأنابيب ، بما في ذلك محلول lactoferrin lysozyme البشري المؤتلف عن طريق الفم HY1002 وحقن α1-antitrypsin المشتق من النبات HY1003 يحتوي منتجان أيضًا على دخلت التجارب السريرية.

بالمقارنة مع الأدوية الحالية ، فإن العقاقير الجزيئية النباتية لها العديد من المزايا ، مثل الإنتاج على نطاق واسع ، والتكلفة المنخفضة ، والسلامة الأفضل. كما ذكر أعلاه ، لطالما استخدمت النباتات المعدلة وراثيا لتطوير أصناف زراعية جديدة والبحث عن التعبير البروتيني المؤتلف. أكبر ميزة لها هي أنها لا تتطلب كمية كبيرة من الوسائط باهظة الثمن ، وتحتاج فقط إلى ما يكفي من ضوء الشمس لإنتاج كمية كبيرة من البروتين المؤتلف من خلال عملية التمثيل الضوئي.

خذ المنتج الرئيسي لشركة Heyuan Biotechnology ، ألبومين المصل البشري المؤتلف ، كمثال.

في الوقت الحاضر ، سعر ألبومين المصل البشري في السوق ليس رخيصًا ، وحتى بعد الشراء المركزي ، يظل سعر ألبومين المصل البشري عند 300-600 يوان لكل 10 جرام. ولكن إذا نجح ألبومين المصل البشري المأشوب المشتق من النبات ، فستكون الأمور مختلفة.

وفقًا لـ Heyuan Biotechnology ، يمكن للشركة إنتاج حوالي 10 غرامات من ألبومين المصل لكل كيلوغرام من الأرز.بعد تحقيق الإنتاج على نطاق واسع ، ستكون تكلفة إنتاج ألبومين المصل البشري المؤتلف أقل بكثير من تكلفة إنتاج ألبومين المصل البشري المعزول بالبلازما .

من حيث السلامة ، يتمتع ألبومين المصل البشري المؤتلف أيضًا بمزايا أكثر. هناك مخاطر محتملة للأمراض المعدية مثل التهاب الكبد المزمن B والإيدز وفيروسات غير معروفة في دم الإنسان ، ومن الصعب ضمان عدم دخول الفيروس إلى المنتج حتى بعد عملية التنقية ، بينما يتم اشتقاق بروتين المصل البشري المؤتلف من النباتات ليس لديها هذا القلق الشديد.

وفقًا لنشرة Heyuan Biological ، في عام 2020 ، سيصل سوق العقاقير العلاجية لألبومين المصل البشري المحلي إلى 25.8 مليار يوان ، وبعد عشر سنوات ، من المتوقع أن ينمو هذا السوق إلى 57 مليار يوان.

علاوة على ذلك ، بسبب حواجز براءات الاختراع والحواجز التقنية ، هناك عدد أقل من الشركات في العالم تشارك في ألبومين المصل البشري المؤتلف. بصرف النظر عن Heyuan Biotech ، لا يوجد سوى اثنين من اللاعبين المحليين الذين لا تزال منتجاتهم في المرحلة السريرية.أكمل حقن الألبومين البشري المؤتلف Shanghai Anruite المحلي المرحلة الثانية من التجارب السريرية ، وحقن ألبومين المصل البشري المؤتلف من Shenzhen Proji في المرحلة السريرية الأولى.

مصل الزلال البشري المصنوع من الأرز ، سوق أكبر وتحدي أكثر صرامة

يبدو أن هذا المحيط أزرق واسع بما فيه الكفاية. إذا كان من الممكن حقًا الموافقة على حقنة ألبومين المصل البشري المؤتلف من Heyuan Bio للتسويق ، فبفضل السعر المنخفض والأمان ، ستتاح له بالتأكيد الفرصة للبدء من الإنسان اليوم حقن مصل الألبومين شريحة من سوق الألبومين.

ليس السوق المحتمل فقط كبيرًا ، ولكن نمو تقييم Heyuan Bio كبير أيضًا. في هذا الاكتتاب العام لمجلس ابتكار Sci-tech ، تخطط الشركة لإصدار 89.4514 مليون سهم وجمع أموال بقيمة 3.502 مليار يوان. بناءً على هذا الحساب ، سيصل التقييم بعد الإصدار إلى 14 مليار يوان. في سبتمبر 2022 ، أكملت شركة Heyuan Biotech جولة جديدة من زيادة رأس المال بقيمة 556 مليون يوان ، مع تقييم بعد الاستثمار بقيمة 5.157 مليار يوان. في أقل من عامين ، ارتفع التقييم بنسبة 171٪.

لكن المثل الأعلى ممتلئ والواقع ضعيف للغاية ، إلى جانب الفرص توجد تحديات.

/ 03 / طريق لم يقطعها أحد

تم إجراء البحث والتطوير في مجال تكنولوجيا الطب الجزيئي للنبات لأكثر من 30 عامًا. نظرًا لمشاكل انخفاض مستوى التعبير ، وعملية التنقية المعقدة ، وصعوبة التوسع ، فإن تصنيع تكنولوجيا الطب الجزيئي للنبات يتطور ببطء . حتى الآن ، لم تتم الموافقة بنجاح على تسويق الألبومين المصل المؤتلف المشتق من النبات.

بصراحة ، لا أحد يعرف ما إذا كان يمكن استخدام الأدوية الجزيئية النباتية. لأن المسار الذي سلكته هيوان للتكنولوجيا الحيوية كان مسارًا لم يسلكه أحد.

في الواقع ، في بداية العمل ، تم استجواب المؤسس Yang Daichang أيضًا بسبب مستوى التنقية وتوجيه البحث ، وكان يتأرجح بين صنع السواغات أو صنع الحقن. في النهاية ، قررت الشركة استهداف مستوى الحقن الصيدلاني الأكثر صعوبة مع الحصول على إيرادات من خلال منتجات السواغات.

في عام 2021 ، ستكون عائدات ألبومين المصل البشري المؤتلف من Heyuan Bio (درجة السواغ الصيدلانية ، ومستوى الثقافة المتوسطة ، ومنتجات أخرى) 17.11 مليون يوان. ومع ذلك ، فإن هذا يمثل قطرة في دلو لاستثمارها في البحث والتطوير. في عام 2021 ، سيكون استثمار البحث والتطوير لشركة Heyuan Biotech 75.21 مليون يوان.

بالمقارنة مع الاستثمار في البحث والتطوير ، قد يكون قلق السوق الأكبر هو أن هذا الطريق الذي لم يقطعه أحد ، هل يمكن أن ينجح حقًا؟

فيما يتعلق بعملية التنقية ، وفقًا لنشرة الإصدار ، يجب أن يكون نقاء الألبومين البشري المؤتلف بدرجة الحقن أعلى من 99.9999٪ ، ويجب أن تكون شوائب الخلية المضيفة آمنة. هذه هي أيضًا المنطقة الرئيسية للألبومين البشري المؤتلف بدرجة السواغ والحقن السريري. لا تحتاج درجة السواغ إلى أن تكون نقية بنسبة 99.9999٪ مثل الدرجة القابلة للحقن.

وذلك لأن الألبومين البشري يستخدم سريريًا بجرعات كبيرة نسبيًا ، وقد تكون الشوائب البيولوجية على مستوى المليغرام أو ميكروغرام قاتلة لجهاز المناعة البشري. قد تعتقد أن التنقية المستمرة ستحقق دائمًا متطلبات النقاء.

ولكن هنا تحتاج أيضًا إلى النظر في مسألة التكلفة. إذا تجاوزت تكلفة الألبومين البشري المؤتلف تكلفة ألبومين المصل البشري ، فما هي ميزة التكلفة؟ تعد كيفية الحصول على الألبومين البشري المؤتلف عالي الجودة بتكلفة منخفضة إحدى المشكلات الأساسية في تطوير هذا المنتج.

مثال آخر هو مسألة الحجم. بالحكم على الخبرة الإنمائية الخارجية ، على الرغم من جهود الباحثين والشركات لرسم خط بين الأغذية / الأعلاف التقليدية المعدلة وراثيا والبيولوجيا التركيبية النباتية ، فإن الأخيرة لا تزال تشارك في صناعة الأغذية ، والوكالات التنظيمية ، حماية البيئة ، إلخ. وسط تصاعد الخلافات بين المنظمات ووسائل الإعلام والسياسيين والجمهور.

هناك أيضًا العديد من الشركات التي أصبحت ضحية للصراع ، مثل SemBioSys Genetics ، التي يوجد الأنسولين الحيوي الخاص بها بالفعل في المرحلة الأولى / الثانية من التجارب السريرية. انسحب كل من مونسانتو وباير وداو وسينجينتا.

حتى يومنا هذا ، كان الباحثون والشركات حريصين على تعزيز الفوائد الاقتصادية للنباتات ، سعياً وراء التوازن بين التدابير البيئية والاقتصادية والتكنولوجية.

بطبيعة الحال ، فإن الانتكاسات والمخاطر هي زوار متكرر على طريق تطوير أدوية جديدة. لن يغير هذا الاتجاه المتقدم للأدوية الجديدة ، تمامًا كما عززت الهندسة الوراثية تطوير العقاقير البيولوجية بشكل كبير. إذا نظرنا إلى الوراء ، فإن البحث الرائد هو نقطة انطلاق التكنولوجيا ، مما يؤدي إلى النمو الهائل للبحث العلمي.

واليوم ، تنضج المزيد والمزيد من تقنيات منصات التكنولوجيا الحيوية المتطورة. ينتقل العلاج الخلوي والجيني ، و mRNA ، ومحللات البروتين ، والأجسام المضادة متعددة النوعية ، وتقارنات الأجسام المضادة والأدوية من منطقة غير محددة إلى منطقة علاجية شبه محددة.

أدى وباء COVID-19 هذا إلى تسريع تصنيع تقنية mRNA. ضاعف نجاح لقاح التاج الجديد ثقة لاعبي mRNA العالميين في مستقبل هذه التكنولوجيا.

يخبرنا هذا مرة أخرى أن وراء أي قفزة كبيرة في التقدم العلمي تكمن حقيقة غير معروفة: لا يبدو أن العلم الرائد يعمل حتى يتم تحقيقه أخيرًا.

لذا ، هل سيخلق ألبومين مصل الدم البشري المؤتلف المشتق من النبات من هيوان بيو قفزة تاريخية جديدة أو يقع في غبار التاريخ؟

على أي حال ، نتطلع جميعًا إلى اليوم الذي لن يكون فيه نقص في الألبومين البشري.