¿Para qué más se puede usar el arroz además de comer? Hay muchas respuestas para esta pregunta. Sin embargo, de lo que Mr. Amino quiere hablar hoy es del papel del arroz en la producción de drogas.
Así es, el arroz no solo se puede comer, sino que también se puede usar para preparar varios medicamentos, como la albúmina de suero humano.
La albúmina sérica humana es la proteína más abundante en el plasma, que puede salvar la vida de algunos pacientes en estado crítico, como shock, hemorragia y pérdida de sangre quirúrgica, e incluso tratar la nueva corona.
En mi país, la cantidad de globulina en sangre humana es muy grande. Según los datos de Frost & Sullivan, en 2021, el volumen de lanzamiento de lotes de albúmina sérica china será de unas 645,2 toneladas. Sin embargo, este fármaco depende mucho de las importaciones: en 2021, la albúmina sérica humana importada representará alrededor del 60 %.
La razón es que la fuente de toda la albúmina sérica humana actualmente disponible es el plasma. El plasma donado por sí solo no puede satisfacer la enorme demanda interna y los científicos solo pueden encontrar formas de producir albúmina sérica humana a gran escala a través de la ingeniería genética.
Sin embargo, décadas de esfuerzos no han tenido éxito. Esta vez, Heyuan Biotechnology, que está llegando a la OPI en la Junta de Innovación de Ciencia y Tecnología, ha vuelto a llamar la atención de la gente sobre la albúmina de suero humano recombinante.
Su producto principal, la inyección de albúmina de suero humano recombinante de origen vegetal (OsrHSA), es albúmina de suero humano recombinante extraída del arroz, y ha completado los ensayos clínicos de fase II.
Este es un camino que nadie ha transitado ¿Tendrá éxito Heyuan Biotech?
／ 01 ／Tecnología de apertura del cerebro
Todo el mundo está familiarizado con la ingeniería genética y las proteínas recombinantes. En el siglo XX, el desarrollo de la tecnología de ingeniería genética abrió un capítulo brillante de fármacos de proteínas recombinantes.
En 1982, se lanzó el primer fármaco de proteína recombinante: la insulina humana recombinante, seguido de fármacos importantes como la hormona de crecimiento humana recombinante y varias citocinas humanas recombinantes. La investigación y el desarrollo de estos fármacos de proteína recombinante promovieron el rápido desarrollo de fármacos biológicos.
Pero todos se obtienen mediante el uso de tecnología de ingeniería genética para transformar "bacterias de ingeniería" o "células de ingeniería". "Hematopoyesis de arroz" suena increíble para muchas personas hasta ahora.
Sin embargo, esto no es nada nuevo. En otras palabras, la biología sintética de plantas no es una tecnología nueva, tiene una historia de décadas.
En 1983, se cultivó con éxito en los Estados Unidos la primera planta transgénica del mundo (tabaco que contiene anticuerpos contra los antibióticos).
La primera planta en la que se introdujo el gen de la albúmina sérica humana fue también el tabaco, pero la eficiencia de expresión fue demasiado baja; posteriormente, se expresó en plantas como la patata, pero el efecto también fue insatisfactorio por problemas como la baja eficiencia de expresión y estructura incorrecta de la proteína recombinante.
Ya en 1981, los científicos expresaron con éxito la albúmina humana recombinante en E. coli, pero desafortunadamente, debido a la falta de un proceso de modificación posterior a la traducción y plegamiento correcto, esta albúmina recombinante no tiene ninguna función biológica.
Es decir, la albúmina humana recombinante debe sufrir un correcto plegamiento, ensamblaje y modificación postraduccional para tener su estructura y función específicas. Por lo tanto, la clave es elegir un sistema de expresión adecuado.
Los científicos han trabajado muy duro para desarrollar sistemas de expresión procarióticos, sistemas de expresión de levadura, sistemas de expresión de animales transgénicos y sistemas de expresión de plantas transgénicas para producir albúmina sérica humana recombinante.
La expresión en plantas no es ideal, y la albúmina de suero humano recombinante, que toma rutas técnicas "convencionales" como células y levaduras, ha experimentado experiencias más tortuosas. En 2007, la albúmina sérica humana recombinante desarrollada por Mitsubishi Tanabe Pharmaceuticals fue aprobada con éxito para su comercialización. Desafortunadamente, este fármaco no cambió la escasez de albúmina sérica humana, porque se sospechó que los datos de sus ensayos clínicos estaban falsificados y se retiró del mercado dos años después de su lanzamiento.
Afortunadamente, todavía hay empresas farmacéuticas que insisten en este camino.
En China, el jugador de albúmina de suero humano recombinante de más rápido crecimiento es Heyuan Biotech. En la actualidad, su albúmina sérica humana recombinante ha entrado en la tercera fase de ensayos clínicos. Vale la pena señalar que, a diferencia de la mayoría de las proteínas recombinantes producidas por la levadura, la albúmina sérica humana recombinante de Heyuan Biotech es producida por el arroz.
Albúmina de suero humano hecha de arroz, mercado más grande y desafío más difícil
Para hacer que la albúmina sérica humana sea más adecuada para la síntesis en semillas de arroz, Heyuan Biotech transformó y optimizó el gen de la albúmina sérica humana y, al mismo tiempo, lo combinó con un promotor específico de semillas de arroz para formar un nuevo gen, usando Agrobacterium para transferir el nuevo gen a En el genoma del arroz, se obtiene una planta de arroz transgénica.
Debido a la adopción de elementos específicos de la semilla de arroz, puede dirigir la síntesis del gen de la albúmina sérica humana solo en el arroz. Con las plantas, el siguiente paso es cultivar arroz a gran escala y luego extraer y purificar la albúmina sérica humana.
Es decir, Heyuan Bio utiliza semillas de arroz como biorreactor, expresa específicamente varias proteínas recombinantes y polipéptidos moleculares pequeños en semillas de arroz, y los almacena en el cuerpo de la proteína para evitar que las proteínas recombinantes diana sean atacadas por proteasas citoplasmáticas, degradación y finalmente obtener proteínas recombinantes altamente expresadas.
Aunque el progreso de la albúmina sérica humana recombinante de Heyuan Biotech es líder en China, el desarrollo de este producto no es sencillo en el extranjero.
／02／Tecnología con gran potencial
En 2020, Ventria Bioscience, el antiguo propietario de Yang Daichang, el fundador de Heyuan Biosciences, presentó una demanda contra Heyuan Biosciences ante la Comisión de Comercio Internacional (ITC) de EE. UU., demandando a Heyuan Biosciences por infringir su patente sobre albúmina sérica humana recombinante .
Después de dos años, en septiembre de 2022, el ITC realizó una investigación final y confirmó que Heyuan Biotech infringió las patentes de Ventria y que los productos infractores de Heyuan Biotech se excluyeron del mercado estadounidense.
Sin embargo, la ITC también dejó una salida para Heyuan Biotech, es decir, los productos de albúmina de suero humano recombinante con un contenido de polímero superior al 2% en los productos de albúmina de suero humano recombinante de Heyuan Biotech no implican una infracción.
Las cosas no se detuvieron allí. Ventria Bioscience volvió a apelar el resultado. No importa cuál sea el resultado final de esta guerra de patentes , caer en una disputa de patentes definitivamente no es una buena noticia para el futuro viaje al extranjero de Heyuan Biotech.
Afortunadamente, la imaginación de la tecnología recombinante derivada de plantas de Heyuan Biotechnology no se limita a este producto.
Centrándose en la tecnología vegetal, Heyuan Biotechnology ha establecido una plataforma de expresión de proteína recombinante de alta eficiencia de biorreactor de células de endospermo de arroz (OryzHiExp) y una plataforma de tecnología de purificación de proteína recombinante de tecnología descendente (OryzPur).
La función del primero es expresar específicamente varias proteínas y polipéptidos recombinantes; la función del segundo es realizar la extracción de proteínas y la purificación de proteínas objetivo en las proteínas recombinantes obtenidas, y finalmente obtener el producto deseado.
Con base en esta plataforma tecnológica, además de la albúmina de suero humano recombinante, Heyuan Biological también tiene una variedad de productos derivados de plantas en su cartera, incluida la solución oral de lisozima de lactoferrina humana recombinante HY1002 y la inyección de antitripsina α1 derivada de plantas HY1003. entraron en ensayos clínicos.
En comparación con los medicamentos actuales, los medicamentos moleculares de plantas tienen muchas ventajas, como la producción a gran escala, el bajo costo y una mayor seguridad. Como se mencionó anteriormente, las plantas transgénicas se han utilizado durante mucho tiempo para desarrollar nuevas variedades agrícolas e investigaciones sobre la expresión de proteínas recombinantes. Su mayor ventaja es que no requiere una gran cantidad de medio costoso y solo necesita suficiente luz solar para producir una gran cantidad de proteína recombinante a través de la fotosíntesis.
Tomemos como ejemplo el producto estrella de Heyuan Biotechnology, la albúmina sérica humana recombinante.
En la actualidad, el precio de la albúmina de suero humano en el mercado no es barato, incluso después de la adquisición centralizada, el precio de la albúmina de suero humano se mantiene en 300-600 yuanes por 10 gramos. Pero si la albúmina sérica humana recombinante derivada de plantas puede tener éxito, las cosas serán diferentes.
Según Heyuan Biotechnology, la compañía puede producir alrededor de 10 gramos de albúmina sérica por kilogramo de arroz.Después de que se realice la producción a gran escala, el costo de producción de la albúmina sérica humana recombinante será mucho más bajo que el costo de producción de la albúmina sérica humana aislada de plasma. .
En términos de seguridad, la albúmina de suero humano recombinante también tiene más ventajas. Existen riesgos potenciales de enfermedades infecciosas como la hepatitis B crónica, el SIDA y virus desconocidos en la sangre humana, y es difícil garantizar que el virus no se incorporará al producto incluso después del proceso de purificación, mientras que la proteína sérica humana recombinante derivada de las plantas no tiene esta seria preocupación.
Según el prospecto de Heyuan Biological, en 2020, el mercado nacional de fármacos terapéuticos de albúmina sérica humana alcanzará los 25.800 millones de yuanes y, diez años después, se espera que este mercado crezca hasta los 57.000 millones de yuanes.
Además, debido a las barreras técnicas y de patentes , hay menos empresas en el mundo involucradas en la albúmina de suero humano recombinante. Además de Heyuan Biotech, solo hay dos jugadores nacionales cuyos productos se encuentran en la etapa clínica: la inyección de albúmina humana recombinante doméstica Shanghai Anruite ha completado la segunda fase de ensayos clínicos, y la inyección de albúmina sérica humana recombinante Shenzhen Proji está en la primera fase clínica.
Albúmina de suero humano hecha de arroz, mercado más grande y desafío más difícil
Parece que este es un océano azul que es lo suficientemente ancho. Si la inyección de albúmina de suero humano recombinante de Heyuan Bio realmente puede aprobarse para su comercialización, entonces, con las ventajas de bajo precio y seguridad, definitivamente tendrá la oportunidad de comenzar con el humano de hoy. Inyección de albúmina sérica Una porción del mercado de la albúmina.
No solo el mercado potencial es considerable, sino que el crecimiento de la valoración de Heyuan Bio también lo es. En esta oferta pública inicial de la Junta de innovación de ciencia y tecnología, la compañía planea emitir 89,451,4 millones de acciones y recaudar fondos por 3,502 millones de yuanes. Según este cálculo, la valoración después de la emisión alcanzará los 14.000 millones de yuanes. En septiembre de 2022, Heyuan Biotech completó una nueva ronda de aumento de capital de 556 millones de yuanes, con una valoración posterior a la inversión de 5157 millones de yuanes. En menos de dos años, la valoración ha aumentado un 171%.
Pero el ideal es pleno y la realidad muy flaca. Junto con las oportunidades están los desafíos.
/ 03 / Un camino que nadie ha recorrido
La investigación y el desarrollo de la tecnología de medicina molecular de plantas se ha llevado a cabo durante más de 30 años. Debido a los problemas de bajo nivel de expresión, proceso de purificación complicado y dificultad en la ampliación, la industrialización de la tecnología de medicina molecular de plantas se ha desarrollado lentamente. . Hasta el momento, no se ha aprobado con éxito la comercialización de albúmina sérica recombinante de origen vegetal.
Para decirlo sin rodeos, nadie sabe si se pueden usar drogas moleculares de plantas. Porque el camino que tomó Heyuan Biotech fue un camino que nadie ha recorrido.
De hecho, al comienzo del negocio, el fundador Yang Daichang también fue cuestionado por el nivel de depuración y dirección de la investigación, y vaciló entre hacer excipientes o hacer inyecciones. Al final, la compañía decidió apuntar al nivel de inyección farmacéutica más difícil mientras obtenía ingresos a través de productos excipientes.
En 2021, los ingresos de albúmina de suero humano recombinante de Heyuan Bio (grado de excipiente farmacéutico, grado de medio de cultivo y otros productos) serán de 17,11 millones de yuanes. Sin embargo, esta es una gota en el océano para su inversión en I+D. En 2021, la inversión en I+D de Heyuan Biotech será de 75,21 millones de yuanes.
Frente a la inversión en I+D+i, la mayor preocupación del mercado puede ser que este camino que nadie ha recorrido, ¿realmente pueda funcionar?
En cuanto al proceso de purificación, según el prospecto, la pureza de la albúmina humana recombinante de grado de inyección debe ser superior al 99,9999 % y las impurezas de la célula huésped deben ser seguras. Esta es también la región principal para la albúmina humana recombinante de grado inyectable clínico y grado excipiente. El grado de excipiente no necesita tener una pureza del 99,9999 % como el grado inyectable.
Esto se debe a que la albúmina humana se usa clínicamente en dosis relativamente grandes, y las impurezas biológicas a nivel de miligramos o microgramos pueden ser fatales para el sistema inmunológico humano. Podría pensar que la purificación continua siempre logrará el requisito de pureza.
Pero aquí también hay que considerar el tema del costo. Si el costo de la albúmina humana recombinante excede el de la albúmina sérica humana, ¿cuál es la ventaja de costo? Cómo obtener albúmina humana recombinante de alta calidad a bajo costo es uno de los temas centrales en el desarrollo de este producto.
Otro ejemplo es la cuestión de la escala. A juzgar por la experiencia de desarrollo en el extranjero, a pesar de los esfuerzos de los investigadores y las empresas para trazar una línea entre los alimentos/piensos modificados genéticamente tradicionales y la biología sintética de plantas, esta última todavía está involucrada en la industria alimentaria, las agencias reguladoras, protección del medio ambiente, etc. En medio de crecientes conflictos entre organizaciones, medios de comunicación, políticos y el público.
También hay muchas empresas que se han convertido en víctimas del conflicto, como SemBioSys Genetics, cuya insulina biosimilar ya se encuentra en ensayos clínicos de Fase I/II. Monsanto, Bayer, Dow y Syngenta se retiraron.
Hasta el día de hoy, los investigadores y las empresas se han esforzado por promover los beneficios económicos de las plantas, buscando un equilibrio entre las medidas ambientales, económicas y tecnológicas.
Por supuesto, los contratiempos y los riesgos son visitantes frecuentes en el camino hacia el desarrollo de nuevos fármacos. Esto no cambiará la tendencia hacia adelante de nuevos medicamentos, al igual que la ingeniería genética ha promovido en gran medida el desarrollo de medicamentos biológicos. Mirando hacia atrás, la investigación pionera es el punto de partida de la tecnología, lo que lleva al crecimiento explosivo de la investigación científica.
Y hoy, más y más tecnologías de plataforma de biotecnología de vanguardia están madurando. La terapia celular y génica, el ARNm, los degradantes de proteínas, los anticuerpos multiespecíficos y los conjugados de anticuerpos y fármacos están pasando de un territorio indeterminado a un territorio terapéutico casi determinado.
Esta epidemia de COVID-19 ha acelerado la industrialización de la tecnología de ARNm. El éxito de la nueva vacuna corona ha duplicado la confianza de los jugadores mundiales de ARNm en el futuro de esta tecnología.
Esto nos dice una vez más que detrás de cualquier salto importante en el progreso científico se encuentra una verdad poco conocida: la ciencia innovadora no parece funcionar hasta que finalmente se logra.
Entonces, ¿la albúmina sérica humana recombinante derivada de plantas de Heyuan Bio creará un nuevo salto histórico o caerá en el polvo de la historia?
En cualquier caso, todos esperamos con ansias el día en que no falte la albúmina humana.