Aus Reis hergestelltes Humanserumalbumin, größerer Markt und härtere Patentherausforderungen

Wofür kann man Reis außer zum Essen noch verwenden? Auf diese Frage gibt es viele Antworten. Worüber Herr Amino heute jedoch sprechen möchte, ist die Rolle von Reis bei der Herstellung von Arzneimitteln.

Richtig, Reis kann nicht nur gegessen, sondern auch zur Herstellung verschiedener Medikamente, wie z. B. Humanserumalbumin, verwendet werden.

Humanes Serumalbumin ist das am häufigsten vorkommende Protein im Plasma, das das Leben einiger schwerkranker Patienten wie Schock, Blutung und chirurgischem Blutverlust retten und sogar die neue Krone behandeln kann.

In meinem Land ist die Menge an menschlichem Blutglobulin sehr groß. Nach Angaben von Frost & Sullivan wird das Volumen der Chargenfreigabe von chinesischem Serumalbumin im Jahr 2021 etwa 645,2 Tonnen betragen. Allerdings ist dieses Medikament sehr importabhängig: Im Jahr 2021 wird importiertes Humanserumalbumin etwa 60 % ausmachen.

Der Grund dafür ist, dass Plasma die Quelle von allem gegenwärtig verfügbaren Humanserumalbumin ist. Spenderplasma allein kann den enormen Bedarf im Inland nicht decken, Wissenschaftler können nur gentechnisch Wege finden, um menschliches Serumalbumin im großen Maßstab herzustellen.

Jahrzehntelange Bemühungen blieben jedoch erfolglos. Diesmal hat Heyuan Biotechnology, das den Börsengang im Science and Technology Innovation Board erreicht, die Aufmerksamkeit der Menschen wieder auf rekombinantes Humanserumalbumin gelenkt.

Sein Kernprodukt, aus Pflanzen gewonnenes rekombinantes Humanserumalbumin zur Injektion (OsrHSA), ist rekombinantes Humanserumalbumin, das aus Reis extrahiert wird, und hat die klinischen Phase-II-Studien abgeschlossen.

Dies ist ein Weg, den noch niemand gegangen ist. Wird Heyuan Biotech erfolgreich sein?

／ 01 ／Gehirnöffnungstechnologie

Jeder kennt Gentechnik und rekombinante Proteine. Im 20. Jahrhundert schlug die Entwicklung der Gentechnologie ein glänzendes Kapitel rekombinanter Protein-Medikamente auf.

1982 wurde das erste rekombinante Protein-Medikament – rekombinantes menschliches Insulin – auf den Markt gebracht, gefolgt von wichtigen Arzneimitteln wie dem rekombinanten menschlichen Wachstumshormon und verschiedenen rekombinanten menschlichen Zytokinen.Die Erforschung und Entwicklung dieser rekombinanten Protein-Medikamente förderte die rasche Entwicklung biologischer Arzneimittel.

Aber sie werden alle gewonnen, indem gentechnologische Technologien verwendet werden, um "technische Bakterien" oder "technische Zellen" umzuwandeln. "Reis-Hämatopoese" klingt für viele Menschen bisher unglaublich.

Dies ist jedoch nichts Neues. Mit anderen Worten: Synthetische Pflanzenbiologie ist keine neue Technologie, sie hat eine jahrzehntelange Geschichte.

1983 wurde die weltweit erste transgene Pflanze – Tabak, der Antikörper gegen Antibiotika enthält – erfolgreich in den Vereinigten Staaten angebaut.

Die erste Pflanze, in die das Humanserumalbumin-Gen eingeführt wurde, war ebenfalls Tabak, aber die Expressionseffizienz war zu gering; später wurde es in Pflanzen wie Kartoffeln exprimiert, aber die Wirkung war aufgrund von Problemen wie geringer Expressionseffizienz ebenfalls unbefriedigend falsche Struktur des rekombinanten Proteins.

Bereits 1981 exprimierten Wissenschaftler erfolgreich rekombinantes Humanalbumin in E. coli, aber leider hat dieses rekombinante Albumin aufgrund der fehlenden korrekten Faltung und posttranslationalen Modifikationsverarbeitung keine biologische Funktion.

Das heißt, rekombinantes menschliches Albumin muss einer korrekten Faltung, einem korrekten Zusammenbau und einer posttranslationalen Modifikation unterzogen werden, um seine spezifische Struktur und Funktion zu haben. Daher ist es wichtig, ein geeignetes Expressionssystem zu wählen.

Wissenschaftler haben so hart gearbeitet, um prokaryotische Expressionssysteme, Hefe-Expressionssysteme, transgene Expressionssysteme für Tiere und transgene Pflanzen-Expressionssysteme zu entwickeln, um rekombinantes menschliches Serumalbumin herzustellen.

Die Pflanzenexpression ist nicht ideal, und rekombinantes menschliches Serumalbumin, das „konventionelle“ technische Wege wie Zellen und Hefe nimmt, hat schwierigere Erfahrungen gemacht. 2007 wurde von Mitsubishi Tanabe Pharmaceuticals entwickeltes rekombinantes Humanserumalbumin erfolgreich zur Vermarktung zugelassen. Leider änderte dieses Medikament nichts an der Knappheit von Humanserumalbumin, da seine klinischen Studiendaten der Fälschung verdächtigt wurden und es zwei Jahre nach seiner Markteinführung vom Markt genommen wurde.

Glücklicherweise gibt es immer noch Pharmaunternehmen, die auf diesem Weg bestehen.

In China ist Heyuan Biotech der am schnellsten wachsende Anbieter von rekombinantem Humanserumalbumin. Derzeit befindet sich sein rekombinantes Humanserumalbumin in der dritten Phase klinischer Studien. Es ist erwähnenswert, dass das rekombinante menschliche Serumalbumin von Heyuan Biotech im Gegensatz zu den meisten rekombinanten Proteinen, die von Hefe produziert werden, von Reis produziert wird.

Aus Reis hergestelltes Humanserumalbumin, größerer Markt und härtere Herausforderung

Um menschliches Serumalbumin für die Synthese in Reissamen besser geeignet zu machen, hat Heyuan Biotech das menschliche Serumalbumin-Gen transformiert und optimiert und es gleichzeitig mit einem reissamenspezifischen Promotor zu einem neuen Gen kombiniert, wobei Agrobacterium dazu verwendet wird Übertragen des neuen Gens in das Reisgenom erhält man eine transgene Reispflanze.

Aufgrund der Übernahme von reissamenspezifischen Elementen kann es die Synthese des menschlichen Serumalbumin-Gens nur in Reis lenken. Bei den Pflanzen besteht der nächste Schritt darin, Reis in großem Maßstab anzubauen und dann menschliches Serumalbumin zu extrahieren und zu reinigen.

Das heißt, Heyuan Bio verwendet Reissamen als Bioreaktor, exprimiert spezifisch verschiedene rekombinante Proteine und niedermolekulare Polypeptide in Reissamen und speichert sie im Proteinkörper, um zu verhindern, dass rekombinante Zielproteine durch zytoplasmatische Proteasen angegriffen werden, Abbau und schließlich hochexprimierte rekombinante Proteine erhalten.

Obwohl der Fortschritt des rekombinanten Humanserumalbumins von Heyuan Biotech in China führend ist, verläuft die Entwicklung dieses Produkts im Ausland nicht reibungslos.

／02／Technologie mit großem Potenzial

Im Jahr 2020 reichte Ventria Bioscience, der frühere Eigentümer von Yang Daichang, dem Gründer von Heyuan Biosciences, eine Klage gegen Heyuan Biosciences bei der US International Trade Commission (ITC) ein und verklagte Heyuan Biosciences wegen Verletzung seines Patents auf rekombinantes Humanserumalbumin .

Nach zwei Jahren, im September 2022, führte die ITC eine abschließende Untersuchung durch und bestätigte, dass Heyuan Biotech Ventria-Patente verletzt hat und die verletzenden Produkte von Heyuan Biotech vom US-Markt ausgeschlossen wurden.

Das ITC hat Heyuan Biotech jedoch auch einen Ausweg gelassen, das heißt, rekombinante Humanserumalbuminprodukte mit einem Polymergehalt von mehr als 2 % in den rekombinanten Humanserumalbuminprodukten von Heyuan Biotech beinhalten keine Rechtsverletzung.

Dabei blieb es nicht. Ventria Bioscience legte erneut Berufung gegen das Ergebnis ein. Unabhängig davon, wie das Endergebnis dieses Patentkriegs ausfällt, ist es definitiv keine gute Nachricht für die zukünftige Auslandsreise von Heyuan Biotech, in einen Patentstreit zu geraten.

Glücklicherweise ist die Vorstellungskraft der aus Pflanzen gewonnenen rekombinanten Technologie von Heyuan Biotechnology nicht auf dieses Produkt beschränkt.

Heyuan Biotechnology konzentriert sich auf Pflanzentechnologie und hat eine hocheffiziente rekombinante Proteinexpressionsplattform für Reis-Endospermzellen-Bioreaktoren (OryzHiExp) und eine nachgelagerte Technologieplattform für rekombinante Proteinreinigungstechnologie (OryzPur) eingerichtet.

Die Funktion des ersteren besteht darin, verschiedene rekombinante Proteine und Polypeptide spezifisch zu exprimieren, die Funktion des letzteren besteht darin, eine Proteinextraktion und Zielproteinreinigung an den erhaltenen rekombinanten Proteinen durchzuführen und schließlich das gewünschte Produkt zu erhalten.

Basierend auf dieser Technologieplattform hat Heyuan Biological neben rekombinantem Humanserumalbumin auch eine Vielzahl von Produkten auf pflanzlicher Basis in seiner Pipeline, darunter die rekombinante humane Lactoferrin-Lysozym-Lösung zum Einnehmen HY1002 und die aus Pflanzen gewonnene α1-Antitrypsin-Injektion HY1003. Zwei Produkte haben ebenfalls zwei Produkte in klinische Studien aufgenommen.

Im Vergleich zu herkömmlichen Arzneimitteln haben pflanzenmolekulare Arzneimittel viele Vorteile, wie z. B. die Produktion in großem Maßstab, niedrige Kosten und eine bessere Sicherheit. Wie oben erwähnt, werden transgene Pflanzen seit langem zur Entwicklung neuer landwirtschaftlicher Sorten und zur Erforschung der rekombinanten Proteinexpression verwendet. Sein größter Vorteil ist, dass es keine große Menge an teurem Medium benötigt und nur genügend Sonnenlicht benötigt, um eine große Menge an rekombinantem Protein durch Photosynthese zu produzieren.

Nehmen Sie als Beispiel das Flaggschiffprodukt von Heyuan Biotechnology, rekombinantes Humanserumalbumin.

Derzeit ist der Preis für Humanserumalbumin auf dem Markt nicht gerade günstig, selbst nach der zentralisierten Beschaffung bleibt der Preis für Humanserumalbumin bei 300-600 Yuan pro 10 Gramm. Aber wenn aus Pflanzen gewonnenes rekombinantes Humanserumalbumin erfolgreich sein kann, werden die Dinge anders sein.

Laut Heyuan Biotechnology kann das Unternehmen etwa 10 Gramm Serumalbumin pro Kilogramm Reis produzieren.Nach der Realisierung der großtechnischen Produktion werden die Produktionskosten von rekombinantem Humanserumalbumin viel niedriger sein als die Produktionskosten von Plasma-isoliertem Humanserumalbumin .

Auch in puncto Sicherheit hat rekombinantes Humanserumalbumin weitere Vorteile. Es bestehen potenzielle Risiken für Infektionskrankheiten wie chronische Hepatitis B, AIDS und unbekannte Viren im menschlichen Blut, und es ist schwierig zu garantieren, dass das Virus auch nach dem Reinigungsprozess nicht in das Produkt eingebracht wird, während das rekombinante menschliche Serumprotein gewonnen wird von Pflanzen hat diese ernsthafte Sorge nicht.

Laut dem Prospekt von Heyuan Biological wird der heimische Markt für Humanserumalbumin-Therapeutika im Jahr 2020 25,8 Milliarden Yuan erreichen, und zehn Jahre später soll dieser Markt auf 57 Milliarden Yuan wachsen.

Darüber hinaus sind aufgrund von Patent- und technischen Hindernissen weltweit weniger Unternehmen an rekombinantem Humanserumalbumin beteiligt. Abgesehen von Heyuan Biotech gibt es nur zwei inländische Unternehmen, deren Produkte sich in der klinischen Phase befinden: Die inländische Injektion von rekombinantem Humanalbumin Shanghai Anruite hat die zweite Phase der klinischen Studien abgeschlossen, und die Injektion von rekombinantem Humanserumalbumin Shenzhen Proji befindet sich in der ersten klinischen Phase.

Aus Reis hergestelltes Humanserumalbumin, größerer Markt und härtere Herausforderung

Es scheint, dass dies ein blauer Ozean ist, der breit genug ist.Wenn die rekombinante Humanserumalbumin-Injektion von Heyuan Bio wirklich zur Vermarktung zugelassen werden kann, dann hat sie mit den Vorteilen des niedrigen Preises und der Sicherheit definitiv die Möglichkeit, vom heutigen Menschen auszugehen Injektion von Serumalbumin Ein Teil des Albuminmarktes.

Nicht nur der potenzielle Markt ist beträchtlich, sondern auch das Bewertungswachstum von Heyuan Bio ist beträchtlich. Bei diesem Börsengang des Sci-tech Innovation Board plant das Unternehmen, 89,4514 Millionen Aktien auszugeben und Mittel in Höhe von 3,502 Milliarden Yuan aufzubringen. Basierend auf dieser Berechnung wird die Bewertung nach der Emission 14 Milliarden Yuan erreichen. Im September 2022 schloss Heyuan Biotech eine neue Kapitalerhöhungsrunde in Höhe von 556 Millionen Yuan mit einer Bewertung nach der Investition von 5,157 Milliarden Yuan ab. In weniger als zwei Jahren ist die Bewertung um 171 % gestiegen.

Aber das Ideal ist voll und die Realität ist sehr dürr.Neben Chancen gibt es Herausforderungen.

/ 03 / Eine Straße, die noch niemand gegangen ist

Die Forschung und Entwicklung der molekularmedizinischen Pflanzentechnologie wird seit mehr als 30 Jahren durchgeführt.Aufgrund der Probleme des niedrigen Expressionsniveaus, des kompliziertenReinigungsprozesses und der Schwierigkeiten beim Scale-up hat sich die Industrialisierungder molekularmedizinischen Pflanzentechnologie langsam entwickelt . Bisher wurde kein aus Pflanzen gewonnenes rekombinantes Serumalbumin erfolgreich zur Vermarktung zugelassen.

Um es ganz klar zu sagen, niemand weiß, ob pflanzliche molekulare Medikamente verwendet werden können. Denn der Weg, den Heyuan Biotech eingeschlagen hat, war ein Weg, den niemand gegangen ist.

Tatsächlich wurde der Gründer Yang Daichang zu Beginn des Geschäfts auch wegen des Reinigungsgrads und der Forschungsrichtung befragt, und er schwankte zwischen der Herstellung von Hilfsstoffen oder der Herstellung von Injektionen. Am Ende entschied sich das Unternehmen, auf die schwierigere Ebene der pharmazeutischen Injektion abzuzielen und gleichzeitig Einnahmen durch Hilfsstoffe zu erzielen.

Im Jahr 2021 wird der Umsatz von Heyuan Bios rekombinantem Humanserumalbumin (Pharmahilfsstoffqualität, Kulturmediumqualität und andere Produkte) 17,11 Millionen Yuan betragen. Dies ist jedoch ein Tropfen auf den heißen Stein für seine F&E-Investitionen. Im Jahr 2021 werden die F&E-Investitionen von Heyuan Biotech 75,21 Millionen Yuan betragen.

Im Vergleich zu F&E-Investitionen könnte die größere Sorge des Marktes sein, dass dieser Weg, den noch niemand gegangen ist, wirklich funktionieren kann?

In Bezug auf den Reinigungsprozess muss laut Prospekt die Reinheit von rekombinantem Humanalbumin in Injektionsqualität über 99,9999 % liegen, und die Wirtszellverunreinigungen müssen sicher sein. Dies ist auch die Hauptregion für rekombinantes Humanalbumin von Hilfsstoffqualität und klinischer Injektionsqualität. Die Hilfsstoffqualität muss nicht zu 99,9999 % rein sein wie die injizierbare Qualität.

Dies liegt daran, dass menschliches Albumin klinisch in relativ großen Dosen verwendet wird und biologische Verunreinigungen im Milligramm- oder Mikrogrammbereich für das menschliche Immunsystem tödlich sein können. Sie könnten denken, dass die kontinuierliche Reinigung immer die Reinheitsanforderungen erfüllt.

Aber auch hier muss die Frage der Kosten berücksichtigt werden. Wenn die Kosten für rekombinantes Humanalbumin die für Humanserumalbumin übersteigen, was ist der Kostenvorteil? Wie man hochwertiges rekombinantes Humanalbumin zu niedrigen Kosten erhält, ist eines der Kernthemen bei der Entwicklung dieses Produkts.

Ein weiteres Beispiel stellt die Frage der Größenordnung dar. Trotz der Bemühungen von Forschern und Unternehmen, eine Grenze zwischen traditionellen gentechnisch veränderten Lebens- und Futtermitteln und der synthetischen Pflanzenbiologie zu ziehen, ist letztere nach den Entwicklungserfahrungen in Übersee immer noch in der Lebensmittelindustrie, bei Regulierungsbehörden, Umweltschutz etc. Inmitten eskalierender Konflikte zwischen Organisationen, Medien, Politik und Öffentlichkeit.

Auch viele Unternehmen sind Opfer des Konflikts geworden, wie etwa SemBioSys Genetics, dessen Biosimilar-Insulin sich bereits in klinischen Studien der Phase I/II befindet. Monsanto, Bayer, Dow und Syngenta zogen sich alle zurück.

Bis heute bemühen sich Forscher und Unternehmen darum, den wirtschaftlichen Nutzen von Pflanzen zu fördern, indem sie ein Gleichgewicht zwischen ökologischen, ökonomischen und technologischen Maßnahmen suchen.

Natürlich sind Rückschläge und Risiken häufige Besucher auf dem Weg zur Entwicklung neuer Medikamente. Am Vorwärtstrend neuer Medikamente wird dies nichts ändern, so wie die Gentechnik die Entwicklung biologischer Medikamente stark vorangetrieben hat: Rückblickend ist die Pionierforschung der Auslöser der Technik und führt zu einem explosionsartigen Wachstum der wissenschaftlichen Forschung.

Und heute reifen immer mehr hochmoderne biotechnologische Plattformtechnologien heran. Zell- und Gentherapie, mRNA, Proteinabbauprodukte, multispezifische Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bewegen sich von einem unbestimmten Gebiet in ein nahezu bestimmtes therapeutisches Gebiet.

Diese COVID-19-Epidemie hat die Industrialisierung der mRNA-Technologie beschleunigt. Der Erfolg des neuen Kronen-Impfstoffs hat das Vertrauen der globalen mRNA-Akteure in die Zukunft dieser Technologie verdoppelt.

Dies zeigt uns einmal mehr, dass hinter jedem großen Sprung im wissenschaftlichen Fortschritt eine wenig bekannte Wahrheit steckt: Bahnbrechende Wissenschaft scheint nicht zu funktionieren, bis sie endlich erreicht ist.

Wird also das aus Pflanzen gewonnene rekombinante menschliche Serumalbumin von Heyuan Bio einen neuen historischen Sprung schaffen oder in den Staub der Geschichte fallen?

Auf jeden Fall freuen wir uns alle auf den Tag, an dem es keinen Mangel an Humanalbumin geben wird.